Valprojska kislina

Valprojska kislina je karboksilna kislina, ki ni v naravi. Prvič je bil sintetiziran leta 1881 in se uporablja kot protiepileptik. Ne sme ga uporabljati pri nosečnicah in doječih ženskah.

Kaj je valprojska kislina?

Valprojska kislina je karboksilna kislina, ki je v naravi. Karboksilne kisline so organske spojine, ki imajo eno ali več karboksi skupin (-COOH). Valprojska kislina in njene soli (ti valproati) se medicinsko uporabljajo kot antiepileptična zdravila (antikonvulzivi). Kemijska formula valprojske kisline je C8H16O2, njena molarna masa je 144,21 g · mol - 1.

Valprojska kislina je bila prvič sintetizirana leta 1881. Sprva so ga uporabljali kot topilo za v vodi netopne snovi. Sinteza valprojske kisline poteka preko izhodnih snovi etil cianoacetat in dva ekvivalenta 1-bromopropana. Ko dodamo natrijev etoksid, te snovi reagirajo preko aniona enolne oblike karbonilne spojine in tvorijo α, α-dipropilcijanoocetno kislino. Cepljenje estra in dekarboksilacija se nato izvedeta v osnovnem okolju.

Ti procesi proizvajajo dipropilacetonitril, ki se lahko z reakcijo z vodo (hidroliza) pretvori v valprojsko kislino. Sinteza malonskih estrov je alternativa zgoraj opisani sintezi valprojske kisline.

Farmakološki učinek

Pri terapiji epilepsije se uporabljajo valproati, soli valprojske kisline, ki se v želodcu pretvorijo v valprojsko kislino. Vloga lahko poteka ustno ali intravensko.

Valprojska kislina se absorbira zelo hitro, poleg tega pa obstaja tudi plazemska vezava beljakovin na plazmi nad 90%. Valprojska kislina se presnavlja v jetrih; manj kot 3% aktivne snovi se izloči v urinu nespremenjeno. Razpolovni čas plazme valprojske kisline je 14 ur. Vendar je treba opozoriti, da se lahko zmanjša v kombinaciji z drugimi epileptiki.

Učinek valprojske kisline je posledica sposobnosti zapiranja ionskih kanalov v centralnem živčnem sistemu. Z zapiranjem ionskih kanalov ioni ne morejo več priti v celice in tam ne morejo sprožiti nobenih akcijskih potencialov. Na ta učinek valprojske kisline vplivata natrijev in kalcijev ionski kanal. Ta dva ionska kanala sta odgovorna za povečan pojav akcijskih potencialov pri epilepsiji.

Valprojska kislina povečuje tudi učinek nevrotransmiterja GABA tako, da zavira razpad GABA in hkrati spodbudi sintezo GABA. Nevrotransmiter GABA vodi do povečanega dotoka kloridnih ionov v celico, kar vodi do zmanjšane razdražljivosti celice.

Poleg tega valprojska kislina v epigenetskem sistemu posega preko acetilacije, ki lahko spremeni celice in aktivnost posameznih genov. Valprojska kislina zavira encim histon deacetilazo in tako izgubi gostoto embalaže DNK. Valprojska kislina modulira aktivnost genov s pomočjo stopnje acetilacije histonov. Ta mehanizem vodi do nepravilnosti v zarodkih, zato valprojske kisline pri nosečnicah ne smemo uporabljati.

Poleg tega pa valprojska kislina omogoča tudi možno učinkovino pri zdravljenju raka, saj je uravnavanje genske ekspresije bistven vidik tumorigeneze. Z modulacijo genske aktivnosti lahko valprojska kislina bodisi omogoči normalno delovanje gena z odstranjevanjem blokad gena bodisi povzroči celično smrt. Ta učinek valprojske kisline se trenutno še raziskuje.

Medicinska uporaba in uporaba

Valprojska kislina se uporablja kot protiepileptik. Indiciran je za generalizirane oblike epilepsije, za budno grand mal epilepsijo in mladostniško mioklonsko epilepsijo, za bipolarno motnjo, za psihoze shizofrenega tipa, za zasvojenosti, za terapevtsko refrakcijsko depresijo, za migrensko profilakso in za preventivo glavobolov v grozdih . Valprojska kislina ni odobrena za zadnji dve področji uporabe, čeprav je učinkovita.

Valprojsko kislino lahko uporabljate le pri majhnih otrocih, če drugih antiepileptičnih zdravil ni mogoče uporabiti. Ni dovolj dokazov o koristi za dolgotrajno fazno profilakso bipolarne motnje, zato za to indikacijo ni odobritve.

Tveganja in neželeni učinki

Valprojske kisline se pri nosečnicah ne sme uporabljati, ker vodi do deformacij zarodka. Obstajajo tudi dokazi, da uporaba valprojske kisline med nosečnostjo vodi do kognitivnih motenj pri otrocih. Tu so še posebej pogosti problemi verbalnih spretnosti in spomina. Poleg tega imajo otroci pogosto motnje, ki segajo od spektra avtizma do dejanskega avtizma. Valprojske kisline se tudi med dojenjem ne sme uporabljati.

Med terapijo z valprojsko kislino se lahko pojavijo različni neželeni učinki. Ti pogosto vključujejo srbenje in izpuščaje, glavobol, omotičnost, nestabilno gibanje in motnje vida, izgubo apetita ali povečanje apetita, izgubo ali povečanje telesne teže, zaspanost, tresenje (tresenje), nistagmus (nenadzorovano, ritmično gibanje organa; običajno oči), začasne Izpadanje las, hude in včasih usodne okvare jeter, izguba sluha, parestezije in senzorične motnje, Parkinsonovo podobne motnje gibanja, pa tudi spremembe krvne slike in motnje strjevanja krvi.

Koncentracija amonija v krvi se pogosto poveča. Občasno obstajajo vedenjske motnje, krvavitve, prebavne pritožbe, plevralni izliv, prebavne motnje, povečano slinjenje, povečana koncentracija inzulina v krvi, edemi, blodnje, menstrualne motnje, začasne poškodbe možganov, koma, vnetje krvnih žil in kožni izpuščaji.

Redko se pojavljajo tinitus, mielodisplastični sindrom, nederaktivna ščitnica, kronična encefalopatija z motnjami možganske funkcije, hude kožne reakcije, eritematozni lupus, okvara funkcije kostnega mozga, motnje delovanja ledvic (Fanconijev sindrom), hiperacidnost (presnovna acidoza) in vlaženje. , Motnje v presnovi rdečega krvnega pigmenta (porfirija), neplodnost pri moških, zvišan testosteron v krvi (pri ženskah) in cistične spremembe v jajčnikih ter vnetje ustne sluznice.

Možne so tudi vročina, otekanje obraza, ust in vratu, limfocitoza, pomanjkanje biotina pri otrocih, halucinacije, otekle dlesni in znižana telesna temperatura.