The Indukcija-fit-Teorija sega v Koshland in ustreza razširitvi načela ključavnice, ki temelji na natančnosti prileganja anatomskih struktur. Inducirano prileganje se nanaša na encime, kot je kinaza, ki spremenijo svojo konformacijo in tvorijo encimsko-ligandni kompleks. V primeru okvare encimov lahko na motnje vpliva načelo induciranega prileganja.
Kaj je inducirano fit?
Številni procesi v telesu delujejo po principu zaklepanja ključa ali rokavice. To velja na primer za zgibne povezave. Skupna glava se vtakne v sklepno vtičnico kot ključ v ključavnici ali roka v rokavici. Vrata se odprejo šele, ko je ključ točno v ključavnici. V istem kontekstu se nekatere funkcije telesa odprejo šele, ko se strukture natančno srečajo.
Induced-fit je posebna oblika načela key-in-lock. To je teorija za tvorbo proteinsko-ligandskih kompleksov, na primer encimsko-substratnega kompleksa v okviru encimsko kataliziranih reakcij.
Daniel E. Koshland velja za prvega, ki je opisal teorijo in jo prvič postavil leta 1958. Za razliko od načela ključavnice ključa, teorija induciranega prileganja ne predvideva dveh statičnih struktur. Zlasti v primeru proteinsko-ligandskih kompleksov bi morala konformacijska sprememba vključenih beljakovin omogočiti nastanek kompleksa. Ligand in beljakovine, ali bolje rečeno encim, je Koshland obravnaval kot dinamično in govoril o interakciji, ki oba partnerja pripelje do spremembe konformacije zaradi tvorbe kompleksov.
Funkcija in naloga
Med encimi in substrati obstaja posebnost vezave. Ta zavezujoča specifičnost pomeni načelo ključavnice. Vsak encim ima aktivno središče. Za kompleksno tvorbo z ligandom je ta center natančno oblikovan tako, da se skoraj popolnoma ujema s prostorsko obliko predvidene podlage.
V primeru številnih encimov pa je aktivni center v vsakem primeru v obliki, ki ni zelo natančna, dokler ni vezana na substrat. Zdi se, da je to opazovanje v nasprotju z načelom ključavnice, ker na videz encimi in njihovi ligandi na začetku prilagajajo svojo obliko.
Takoj, ko se encim priklopi na ligand, nastanejo medmolekulske interakcije. Te interakcije na medmolekularni ravni vodijo do spremembe konformacije encima. Konformacija pomeni različne možne razporeditve posameznih atomov v molekuli, ki so posledica preprostega vrtenja okoli osi. Sprememba konformacije encimov ustreza spremembi prostorske razporeditve njihovih molekul in omogoča le nastanek encima-substratnega kompleksa.
Hekokinaza kot encimi katalizirajo na primer prvi korak glikolize. Takoj, ko ti encimi pridejo v stik s subkutano glukozo, lahko opazimo inducirano prileganje v smislu nastanka "inducirane kondicije". Encim heksokinaza fosforilira svojo ligandno glukozo tako, da porabi ATP in tvori glukozo-6-fosfat.
Struktura vode je podobna tisti v alkoholni skupini atoma C6, ki jo med reakcijo encim fosforilira. Zaradi majhnosti bi se molekule vode lahko pritrdile na aktivno središče encima, tako da bi nastala hidroliza ATP. Vendar inducirano prileganje omogoča, da hekokinaza katalizira pretvorbo glukoze z visoko specifičnostjo, tako da mora v majhni meri potekati hidroliza ATP. Z mehanizmom induciranega prileganja se specifičnost podlage poveča.
Načelo znotraj človeškega organizma je mogoče upoštevati zlasti pri kinazah. Inducirana prilagoditev ne velja za vsak kompleks ligand-receptorjev, saj so konformacijske spremembe obeh partnerjev v mnogih primerih naravne meje.
Bolezni in bolezni
Načelo induciranega prileganja je moteno v primeru različnih okvar encimov. Na primer, pri fenilketonuriji so encimi omejeni v svoji aktivnosti ali v celoti ne uspejo. Običajno je to posledica genetske okvare. Pri fenilketonuriji je encim fenilalanin hidroksilaza pomanjkljiv. Fenilalanin se ne pretvori več v tirozin in se ustrezno kopiči. Nastanejo nevrotoksične snovi, tako da ima bolnik poleg duševnih motenj nagnjenost k krčem. Okvare encima so običajno genetske narave in jih povzroči napačno kodirano zaporedje aminokislin v DNK.
Presnovne bolezni, ki jih povzročajo encimske okvare in tako moten princip induciranega fit, so znane kot encimopatije. Okvare piruvat kinaze so na primer v nepravilno kodiranem PKLR genu. Ta gen se nahaja na genskem lokusu 1q22 kromosoma 1. Znane so različne mutacije alela PKLR piruvatkinaze, ki se kažejo kot okvare v R obliki.
Hersova bolezen se spet imenuje glikogenoza tipa VI in spada v skupino bolezni shranjevanja glikogena. Je avtosomno recesivna ali s X povezana presnovna motnja zaradi encimskih napak. Natančneje, vzrok je v različnih okvarah encimov v sistemu fosforilaza kinaze znotraj jeter in mišic. V tem kontekstu so na primer znani okvara fosforilaze-b-kinaze, povezane z X, v jetrih, jetrna napaka fosforilaze avtosomno recesivnega dedovanja in kombinirana odpoved fosforilaza-b-kinaze znotraj jeter in mišic.
V povezavi z jetrno fosforilazo so bile vzročne mutacije lokalizirane na genu PYGL in so zato na kromosomu 14q21 do q22. Kombinirano pomanjkanje fosforilaze v jetrni mišici je povezano z mutacijami gena PHKB v lokusu 16q12-q13. Vzročne mutacije gena PHKA2 na lokusu Xp22.2-p22.1 so bile ugotovljene za X-povezano napako v jetrni fosforilazni kinazi. Tudi druge glikogenoze lahko prekličejo induciran učinek ustrezne kinaze ali otežijo njeno delovanje.
.jpg)
.jpg)
.jpg)
